连续流技术在医药、农药和精细化工的化学合成、工艺研发和制造中发挥着越来越重要的作用。
本文将重点介绍一些极具创新和复杂底物的连续流应用案例，尤其是釜式工艺下存在放大困难和高安全风险的反应。
01
连续流技术多步合成卡格列净
在有机反应中，往往会产生一些不稳定，有爆炸风险的活泼中间体，尤其是在反应后处理上，由于溶剂和容器的切换等因素，其风险可能会更高。
连续流技术可以通过精准控制反应的温度和压力以及精确的控制反应时间，使得反应在较小的空间内获得更易于控制的活泼中间体，进而完成多步连续合成。
卡格列净（Canagliflozin）是强生公司开发的一款钠葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂。通过抑制SGLT2的功能，减弱肾脏对葡萄糖的重吸收，从而帮助控制2型糖尿病患者的血糖水平。
齐鲁天和惠世制药有限公司在最近的专利（中国专利申请号：CNB,June20,）中公开了其利用连续流技术成功完成卡格列净的最后三步合成制备方法，如Scheme4所示。
如Figure3所示：
化合物13与丁基锂在第一个反应器（block1）中，-18℃下，停留时间8秒完成拔溴生成锂盐中间体；
该中间体与化合物14在第二个反应器（block2）中，-5℃下，停留时间23秒完成加成反应得到化合物15；
无需处理，化合物15与25%的甲磺酸甲醇溶液在第三个反应器（block3）中，0℃下，停留时间7秒完成脱保护得到化合物16；
同样，无需后处理，化合物16在第4个反应器（block4）中被BF3乙醚和Et3SiH在-4℃下，停留时间6秒，还原得到最终目标产物卡格列净。
相比于传统间歇釜工艺（42%收率），多步连续流合成可获得76%收率和99.97%的产品纯度，且反应温度最低仅需控制在-18℃，4步总反应时间仅需44秒。
02
连续流技术多步合成氟班色林
连续流多步合成能有效地缩短反应时间，提高总反应收率。更进一步的应用是将反应器与后处理结合，形成一套连续的生产解决方案。
RichterGedeonNYRT近期公开了一篇关于氟班色林（Flibanserin）最后四步反应的连续流生产解决方案的发明专利（Int.PatentAppl.WO/A1,February6,）。如Scheme10所示，氟班色林（Flibanserin）是一种作为5-HT2受体拮抗剂，用于治疗抑郁的药物。
如Figure8所示：
℃下，化合物47与48在第一个反应器中被H2（10bar压力）还原得到化合物49，反应停留时间仅需8秒；
在脱除过量的H2后，反应液直接进入第二个反应器，在DBU的作用下，℃反应停留时间7.4分钟完成合环得到化合物50；
反应液无需处理，与4M的盐酸混合后进入第三个反应器，℃（需背压）下反应6.8分钟完成脱保护得到化合物51；
反应液经在线液液分离后，有机相进入第四个反应器与化合物52在℃下被H2（10bar压力）还原，用时12秒即可得目标产物Flibanserin。
四步连续化反应及后处理耗时20分钟，总收率可达37%（平均每步收率约78%）。
更为有意义的是该多步连续化方案，使用还原胺化代替原本的烷基化，避免使用具有遗传毒性的烷基化试剂，从而使得最终的产品无需因遗传毒性而进行及其严格的品控。
03
七氟醚连续流合成和连续纯化
七氟醚（Sevoflurane）是一种含氟醚麻醉剂，自年起由雅培公司在市场上销售。
由于七氟醚作为麻醉剂，对其产品要求极高，产品含量≥99.97%，单杂必须低于ppm，常规的提纯办法需经多级精馏，酸碱洗涤，以及将难以去除的副产物转化为易于除去的聚合物，非常耗时且成本很高。
SagetechMedicalEquipment最近公开了一项专利（UKPatentAppl.GB,August30,），其中涉及超临界CO2提取。
专利中提到超临界CO2是一种对于非极性氟醚类化合物非常好的溶剂，对氟醚类化合物溶解度很高，使得反应在高浓度下变得更快，同时避免产物的降解。
结合超临界CO2提取和连续流技术完成七氟醚的连续流合成和纯化，如Scheme6和Figure4所示：
HFIP首先与多聚甲醛在超临界CO2中完成混合，经过AlCl3固定床反应器得到化合物18；进入到第二个反应器中，与KF或者R3N.HF在超临界CO2反应得到七氟醚，最后通过超临界尺寸排除色谱或者超临界低温精馏得到高纯度产品化合物七氟醚。
结合超临界CO2技术的连续流合成方案具备诸多优势：
反应体积小，对于高风险，高腐蚀性化合物如HF参与的反应能有效降低安全风险；
精准地控制反应温度和压力能有效地控制反应速度和反应放热；
无水体系下完成连续化提纯；
CO2减压后，分离简单。
04
连续流合成苯并噻吩类化合物
传统间歇釜下的高温反应放大比较困难：加热体积过大，反应容器内部温度分布差异大以及在管道冷却时存在固体析出的风险，而连续流反应器可以有效地解决这些问题。
JNCCorporation最近申请了一项关于连续流技术高温合成苯并噻吩类化合物的发明专利（JapanesePatentAppl.JP/A,August10,），如Figure5所示：
反应分为两步，首先化合物21在高温下经由Newman-Kwart重排得到化合物22，然后合环得到化合物23。
专利中使用管式微通道反应器，-℃，压力2-6.5大气压下，反应停留时间4小时可获得的化合物23，97-99%收率，化合物24，-98%收率；
而相应的传统间隙釜式工艺下（℃，高压下反应12小时），仅能获得81-86%的产品收率。
05
连续流合成虱螨脲
连续流反应器具有优异的传质、传热性能，能精确控制反应物料的停留时间和反应温度，显著提高反应收率和反应选择性，降低反应副产物含量。
虱螨脲（Lufenuron）是一种几丁质合成抑制剂，主要作为兽医和农业杀虫剂。
江苏中旗科技股份有限公司近日公开了一项关于虱螨脲中间体的三步连续流合成专利（ChinesePatentAppl.CNA,June22,），如Scheme7所示：
第一步，化合物26与27在KOH/乙腈体系下，10℃、2bar压力下，在反应器中仅需36秒即可完成加成反应，后处理后可获得97%收率和99.6%纯度，且其另外两种异构体杂质含量均低于0.05%。而在传统釜式工艺下，异构体杂质含量可达1-2%；
第二步，化合物28在硝酸和硫酸混酸体系下，12℃，在反应器中仅需42秒即可完成硝化反应。后处理后可获得98%收率和99.4%纯度，其二硝杂质含量仅0.05%；
第三步，60℃，化合物29在甲醇体系下被H2（psi）还原可得虱螨脲中间体30，用时仅35秒，收率98%，纯度99.35%，其主要杂质含量分别为0.01%和0.02%。
总体来讲，三步反应连续流工艺下总收率可达93%，相比于釜式工艺，其优势可总结如下：
通过精准的控制反应时间和温度，使得产品含量和选择性均有大幅度提高，极大地较少了下游纯化处理的成本；
连续流工艺下，反应浓度均较高（40-66%wt），有效地降低溶剂使用量，更经济环保。
以上介绍了几则连续流合成技术的一些专利中的应用案例。
我们非常高兴地看到，越来越多的康宁反应器用户正在积极地使用康宁反应器开发更多更好的工艺，利用专利保护自己的知识产权。
其中一部分企业正在积极地进行成果转化，康宁反应器的无缝放大，使得企业在较短的时间里实现工业化生产，取得了极好的经济效益和社会效益。
总体来讲，连续流合成技术相比于传统釜式工艺，其优势非常明显。安全、环保、占地面积小，尤其是显著增加反应收率和选择性，同时又易于放大生产。
近年来，全球各大医药公司对于连续流的
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