2,3,4,5四甲氧基甲苯的制备

来源：ChemicalBook

背景及概述[1]

2，3，4，5-四甲氧基甲苯是一个很重要的医药化工中间体，主要用于合成辅酶Q系列产品(Q0～10)的原料。2,3,4,5-四甲氧基甲苯，英文名2,3,4,5-Tetramethoxytoluene，分子式C11H16O4，相对分子质量.24。

辅酶Q是一种临床常用的心血管疾病治疗药物，也可用作营养保健品的重要成分(张继忠等.上海应用技术学院学报，，4(4)：-)。其应用来源一般有三种，即动物组织器官提取、微生物发酵和化学半合成。由于化学合成法具有节约粮食、产品品质好、生产成本较低的优点，国内外公司都开始相继采用化学半合成法来进行辅酶Q大量生产。其中，2，3，4，5-四甲氧基甲苯是化学半合成辅酶Q的一种重要的中间体。

制备[1-3]

报道一、

1)化合物3的制备：称取18.2g(0.10mol)原料3，4，5-三甲氧基甲苯置于ml三颈烧瓶中，加入ml醋酸搅拌溶解，加入NaBr11.0g(0.11mol)，然后在室温下滴加30％H2O2约50ml，反应3-4小时；反应液中加入水ml，然后用石油醚萃取(80ml×2)，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去石油醚得产物为无色油状物近26.0g，粗品收率接近％。1HNMR：δ6.58(s，1H)，δ3.86(s，3H)，δ3.83(s，3H)，δ3.81(s，3H)，δ2.33(s，3H).MS(z/e)：。

化合物3粗品无须蒸馏纯化而直接用于下一步反应。

2)化合物1的制备：称取26.0g(0.10mol)化合物3置于ml干燥三颈烧瓶中，N2保护下加入6.2g(0.20mol)甲醇钠、10ml甲醇，搅拌均匀后加入CuCl1.0g和DMF3.0ml，该反应混合物加热至-℃反应3-5小时后放冷至室温，加入水，3M盐酸中和后用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯得产物为无色油状物21.0g，进行真空蒸馏(81-82℃/1Pa)得高纯度产品19.6g，收率约92.5％。1HNMR：δ6.44(s，1H)，δ3.92(s，3H)，δ3.86(s，3H)，δ3.80(s，3H)，δ3.78(s，3H)，δ2.22(s，3H).MS(z/e):。

报道二、

由4-甲基愈创木酚为起始原料，经双溴代得到中间体2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚；然后经过烃化作用生成4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯和4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯；最后再经过甲氧化得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯。

该反应线路原料来源广泛，反应总收率较高，具有很好的环境友好性。

双溴代反应：在反应器中，加入含量99%的4-甲基愈创木酚.2g、二氯甲烷ml、3gPEG-，搅拌冷却到0℃左右，缓慢地交替滴加30%双氧水ml及g46%工业氢溴酸溶液,保持在-5℃-15℃下搅拌反应，约8小时滴完，再反应1小时。停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用15ml×3的5%碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH=6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到g左右淡红色固体（即2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚）。

烃化反应：在反应器中，加入双溴代反应阶段中所得固体g、甲苯ml，并滴加40gNaOH与ml水配制的溶液，6gPEG-，搅拌溶解完全，再用冰块冷却到5℃。使用冰浴滴加g硫酸二甲酯（会放热,控制在10℃以内）,滴加时间为1小时。滴完后，室温下反应1小时，然后升温到80℃，加入浓度为30%的烧碱溶液30g，再滴加硫酸二甲酯30g（滴加时间为30分钟），反应1小时。再加入浓度为30%的烧碱溶液50g，回流1小时，反应结束。分出油层，用浓度为30%的烧碱溶液20g洗涤2次，常压蒸馏出甲苯，得到4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物固体，重g。

甲氧化反应：在容量为1L的低压反应釜内，依次加入烃化反应阶段中g(0.4mol)4,5-二甲氧基-2,3-二溴甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴甲苯混合固体、ml甲醇，mlDMF、g99%甲醇钠、18g氯化亚铜、2gPEG-，充入氮气赶走空气。在氮气保护下，于90℃下搅拌反应3小时。然后在常压下蒸去甲醇及DMF，冷却至常温，用ml×3清水反复洗涤反应物，得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液，油液呈中性，减压蒸馏，收集-℃/Pa馏分，得到无色至浅黄色油状液体76g目的物2,3,4,5-四甲氧基甲苯。

报道三、

将91克3，4，5-三甲氧基甲苯溶于毫升DMF中，水浴冷却下，滴加克三氯氧磷，控制反应釜中温度在50℃以下，滴加完毕后，升温至90℃反应至原料反应完全。冷却至室温后，向反应釜中加入冰水混合物，用氢氧化钠溶液中和至中性，再冷却至室温，析出结晶，过滤，水洗。真空干燥得2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛90.5克，收率为86.2％。

向反应釜中加入乙醇毫升和克间氯过氧苯甲酸，90.5克2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛溶于乙醇中，滴加至反应釜中，滴加完毕后，继续反应直至原料反应完全。加入硫代硫酸钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩得到2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚81.3克，收率95.3％。

2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚81.3克溶于毫升的四氢呋喃溶剂中，加入35克60％的氢化钠，滴加克碘甲烷的四氢呋喃(毫升)溶液。滴加完毕后，回流反应直至原料反应完全，加入毫升乙酸乙酯，水洗，干燥，浓缩得到2，3，4，5-四甲氧基甲苯粗品。减压蒸馏收集～℃/3mmHg下的馏分，得到2，3，4，5-四甲氧基甲苯纯品79克，收率90.7％。#医药中间体#

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN810233496.1一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN.6一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN537633.02,3,4,5-四甲氧基甲苯的合成方法